2026年9月22日
(院長の徒然コラム)
はじめに
忙しい時期になると、顎がだるくなる。朝起きると、頬やこめかみが疲れている。気づいたら歯を食いしばっていた。
こうした不調について考える時、私たちは顎の筋肉や歯ぎしり、睡眠、日々の負担に目を向けます。では、ストレスがかかる状況で、顎関節の中の細胞には何が起こるのでしょうか。
2026年9月20日、学術誌「Cell & Bioscience」に、その問いに踏み込んだマウス研究が公開されました。慢性的なストレス負荷を与えると、顎関節の下顎頭軟骨に基質や構造の変化が起きた一方、同じ実験条件で調べた膝関節軟骨には、同様の変化が検出されなかったという報告です。さらに、Nlrp3という遺伝子に介入すると、顎関節の損傷が軽減しました。今回の原著論文〔1〕
私が面白いと感じたのは、顎と膝を比較したこと、そして組織の変化を観察するだけでなく、関係する分子に介入して結果が変わるかを確かめたことです。
ただし、この研究は「ストレスを感じている人の顎の軟骨は壊れている」と示したものではありません。実験で分かったことと、患者さんの症状について分かることには距離があります。その距離も含めて、今回の研究を読んでみたいと思います。
今回調べたのは、下顎頭を覆う軟骨です
顎関節は耳のすぐ前にあり、口を開け閉めする時に働きます。下顎の骨の上端にある丸みを帯びた部分を「下顎頭」と呼び、その関節面を軟骨が覆っています。頭蓋骨側との間には、関節円板という組織もあります。
関節円板と、下顎頭の表面を覆う軟骨は別の構造です。今回の研究の中心は、下顎頭軟骨と、その下にある「軟骨下骨」でした。
軟骨では、軟骨細胞の周りにコラーゲンやプロテオグリカンなどの「細胞外基質」が豊富に存在しています。細胞が組織を維持する働きを担い、その周囲の基質が水分を保持し、力を受ける際の組織の性質を支えています。
そのため、軟骨が傷んでいるかを調べるには、細胞の数や並び方に加え、基質が保たれているか、軟骨の厚さが変わっていないか、といった評価が必要です。今回の「軟骨の変化」も、こうした組織学的な所見を指しています。
ここで、顎関節症という言葉の範囲も整理しておきます。咀嚼筋の痛み、顎関節の痛み、関節円板の問題、関節の変性などは、区別して評価する病態であり、複数が併存することもあります。今回の論文が扱っているのは、そのうち顎関節の変形性関節症です。顎関節症の国際的な診断基準〔2〕
「顎が痛い」「音が鳴る」「軟骨や骨に変化がある」は、それぞれ確認する内容が異なります。この区別が、研究を診療に結びつける際にも大切になります。
マウスに与えた「ストレス」は、どのようなものだったのでしょうか
研究で使われたのは、「慢性予測不能軽度ストレス」と呼ばれる実験方法です。論文ではCUMSと略されています。種類の異なる刺激を予測しにくい形で繰り返し与え、慢性的な負荷の影響を調べます。
今回、若い雄マウスに与えた負荷は6週間。拘束、濡れた床敷、ケージの傾斜、明暗の逆転、食餌や飲水の制限などが組み合わされていました。研究者らは、行動試験や体重の推移でモデルの状態を確認し、顎関節と膝関節を調べています。〔1〕
この実験内容を知ると、「心理的ストレス」という言葉を、もう少し具体的に捉えられます。人の仕事上の悩みや対人関係の負担を、そのまま再現したものではありません。生活リズムや栄養摂取、身体への負荷にも関わる条件が含まれています。
実験は、通常の条件とストレス負荷条件を比べることに加え、顎と膝の比較、さらにNlrp3への遺伝子介入を組み合わせた設計でした。
顎には変化が見つかり、膝には同様の変化が見つかりませんでした
ストレス負荷群の下顎頭では、軟骨細胞の配列の乱れ、軟骨層が薄くなる変化、基質の染色の変化が報告されました。組織の状態を点数化した指標も悪化しています。
研究者らは複数の染色法を使い、細胞と基質の状態を評価しました。基質の分解に関わる酵素なども調べています。さらに、微細な骨の構造を調べるCTによって、下顎頭の軟骨下骨にも骨量や骨梁構造の変化があることを確認しました。〔1〕
一方、膝関節軟骨では、今回の評価で顎と同様の変化は検出されませんでした。
全身に関わる負荷を与えても、すべての関節に同じ所見が現れるとは限らない。この比較は、顎関節の特徴を考える上で興味深い結果です。
ただ、ここでの表現は「この6週間の条件と測定方法では、膝に同様の変化を検出しなかった」とするのが適切です。膝がストレスの影響を受けないと一般化することはできません。
また、統計的に「顎では有意差があり、膝では有意差がなかった」ことだけで、両関節の反応差そのものが証明されたことにもなりません。反応の違いを確かめるには、その違いを直接検討する解析も必要になります。
今回の結果は、顎関節の反応に注目する理由を示すと同時に、関節ごとの差をさらに調べるための出発点でもあります。
NLRP3と、炎症を伴う細胞死「パイロトーシス」
研究者らが着目したNLRP3は、細胞の異常や損傷に関連する刺激への応答に関わるタンパク質です。条件が整うと、ほかのタンパク質と組み合わさり、炎症反応に関わる複合体を形成します。この複合体を「インフラマソーム」と呼びます。
この経路では、カスパーゼ1という酵素が活性化し、炎症を伝える物質であるIL-1βやIL-18が、働ける状態になる過程に関わります。また、ガスダーミンDというタンパク質を切断し、その断片が細胞膜に孔をつくる過程にもつながります。
こうした膜の変化を伴って起こり得る炎症性の細胞死が、「パイロトーシス」です。ガスダーミンDの切断がこの細胞死に重要であることは、基礎研究で示されています。ガスダーミンDとパイロトーシスの研究〔3〕
軟骨細胞でこのような反応が進めば、細胞自身の働きだけでなく、周囲の炎症や基質の維持にも影響する可能性があります。
今回の原著本文では、ストレス負荷群の下顎頭軟骨で、NLRP3やカスパーゼ1、ガスダーミンDなどの発現が増えたと報告されています。著者らは、これらの所見から、NLRP3を介したパイロトーシスが軟骨の変化に関わる機序を提案しました。〔1〕
ここで分けておきたいのは、一般的な分子機構として分かっていることと、今回のマウスで直接測定したことです。分子の発現が増えることと、その分子が活性化して細胞死を実行したことは同じ測定ではありません。この点は、後ほど原著の限界として確認します。
分子に介入すると、組織の損傷が軽減した
今回の研究で、私が最も注目したのは遺伝子への介入です。
傷んだ組織で、ある分子が増えていても、その分子が損傷を進めたのか、損傷の結果として増えたのかは、観察だけでは判断しにくいことがあります。そこで、その分子の働きを変えた時に、組織の結果も変わるかを調べます。
著者らは、軟骨細胞を標的としてNlrp3という遺伝子の働きを失わせるように設計したマウスを用いました。Nlrp3はマウスの遺伝子名、NLRP3はその遺伝子が作るタンパク質の名前です。
ストレス負荷条件に置かれた欠損マウスでは、対照となるマウスと比べて、下顎頭の軟骨や軟骨下骨の損傷が軽減しました。炎症性細胞死に関連する分子の所見にも変化がみられました。〔1〕
この結果は、NLRP3が今回のモデルの組織損傷に関与することを支持します。変化した組織と分子を並べて観察する段階から、分子への介入で組織の結果が変わるかを確かめる段階へ進んだ点に、研究の価値があります。
一方、これは患者さんに薬を投与した治療試験ではなく、失われた軟骨が再生したことを示す実験でもありません。ここで得られたのは、機序を考える上での重要な手がかりです。
なぜ顎なのか。その答えは、まだ一つに決まっていません
では、同じ実験条件で、なぜ顎と膝の所見が分かれたのでしょうか。
考える手がかりの一つは、組織の違いです。下顎頭軟骨は線維性の特徴を持つ表層や、その下の軟骨細胞の層などからなり、膝の関節軟骨とまったく同じ構造ではありません。発生や成長、細胞の性質、関節に加わる力にも違いがあります。
廣瀬尚人先生による「メカニカルストレスによる下顎頭の変化について」という総説は、下顎頭の細胞が力を受け取り、基質代謝や骨軟骨の変化へ結びつける過程を考える参考になります。力の負荷と下顎頭の変化を扱った総説〔4〕
ほかにも、神経やホルモンを介する作用、睡眠や顎筋活動の変化、関節へ加わる負荷の変化などが候補になります。今回のストレス負荷に含まれる食餌・飲水・明暗条件の変更も、検討すべき要素です。
今回の原著では、ストレスホルモン、睡眠、顎筋活動を直接測定し、どの経路が顎の変化を生んだかを特定したわけではありません。NLRP3が人の悩みや不安を直接認識しているという話でもありません。
心理・生活環境の変化が、身体のどの反応を経て、関節の細胞へ届くのか。顎と膝を比べたことで、その途中の過程を調べる必要性が、よりはっきり見えてきます。
「歯ぎしりが増えたから」と説明できるでしょうか
顎の変化と聞くと、「ストレスで歯ぎしりが増え、その力で傷んだのでは」と考えたくなります。確かめる価値のある仮説ですが、今回のマウス研究では顎筋活動を測っていません。
関連する資料として、2016年の学会発表抄録に、モルモットの急性ストレスと睡眠・顎筋活動を調べた報告があります。雄モルモット7匹を対象に、足底への電気刺激後の睡眠と筋電図を観察したものです。矢野らの学会発表抄録〔5〕
刺激後の最初の2時間には、ノンレム睡眠とレム睡眠が減り、覚醒が増えました。また、ノンレム睡眠1時間当たりの、噛む筋肉が一定のリズムで動く活動の頻度が増えています。一方、咬筋や顎二腹筋の活動量を睡眠・覚醒の状態別に比べると、その時間帯に有意差は認められませんでした。
活動の「頻度」と「量」は、異なる指標です。さらに睡眠時間自体も変わっているため、睡眠1時間当たりの頻度が増えたことから、観察時間全体の筋活動や関節への総負荷が増えたと、そのまま結論づけることはできません。
この研究は昼間の観察であり、無刺激の日、刺激を与える日の順序が固定された少数例の比較です。軟骨損傷やNLRP3を調べたものでもありません。マウスの慢性ストレス実験とは、動物種、刺激、期間が異なります。
それでも、ストレスに伴う変化を考える際に、睡眠時間、筋活動の頻度、筋活動の量を分けて測る必要があることは伝わります。「ストレスが増えた」「歯ぎしりが増えた」「関節が傷んだ」という三つの言葉をつなぐには、その間を実際に測る研究が必要なのです。
起きている時の食いしばりと、睡眠中の歯ぎしり・食いしばりも分けて考えます。測定や診断の難しさ、装置に期待できる役割については、睡眠中の歯ぎしりの診断とマウスピースの限界でも解説しています。
軟骨の変化と、患者さんが感じる痛みは、別に確かめます
今回の研究では、軟骨と軟骨下骨の両方に変化がありました。ただ、主な組織評価は6週間の負荷後という一つの時点です。軟骨と骨のどちらに先に変化が起きたかを知るには、途中の時点も追う必要があります。
もう一つ、診療につなげる上で大切なのが痛みです。今回の原著では、顎の痛みを直接評価する行動試験は行われていません。モデルの確認に使われた不安や抑うつに関連する行動指標から、顎が痛かったかどうかを判断することはできません。
したがって、Nlrp3を欠損させたマウスの組織損傷が軽かったことを、そのまま鎮痛効果と読み替えることもできません。
人の顎の痛みについても、関節だけでなく、咀嚼筋や周囲の組織、神経の働きなどを考えます。小林義典先生による2010年の総説では、心理指標と咀嚼筋・頸筋の圧痛との関連が紹介される一方、顎関節部では同じような関連が明確ではありませんでした。顎関節症と心理社会的因子の総説〔6〕
筋肉と関節を一括して「顎の痛み」と扱うと、こうした違いを捉えにくくなります。また、ある時点での痛みと心理状態の関連だけでは、どちらが先だったかも決まりません。心理的な負担と症状の関係に加え、症状が続くことによる睡眠や生活への負担も考える必要があります。
この総説の結果だけから、心理要因は発症に関係しないと結論づけることも適切ではありません。そこを考える資料になるのが、次に紹介する前向き研究です。
顎や歯の周囲が痛む時の原因の切り分けについては、顎関節症と非歯原性歯痛の鑑別も参考になります。
人の研究では、何が分かっているのでしょうか
人に関する研究もあります。ただ、それぞれが調べたのは、心理状態と将来の発症、関節液の分子、唾液の反応という異なる対象です。
顎関節症の発症に関わる要因を調べる追跡研究「OPPERA」では、登録時に顎関節症のない人を平均2.8年間追跡し、追跡データが得られた2,737人を解析しています。発症前に測った心理社会的ストレスや身体症状などの指標が、その後の顎関節症の新たな発症と関連していました。複数の指標をまとめて検討した解析では、心理的・身体的症状を広く捉えた成分が、より強い関連を示しました。OPPERAの心理要因に関する研究〔7〕
発症前の状態を測り、その後を追ったことには意味があります。一方、互いに関連する心理・身体の指標を扱う観察研究であり、ストレスだけを独立した原因と確定するものではありません。軟骨の組織像やNLRP3の働きも、この研究では測定していません。
次に、2021年に発表された研究では、顎関節の変形性関節症30人と、下顎頭の骨欠損を伴わない関節内部障害30人の関節液を比較し、NLRP3などの炎症関連分子が前者で高かったと報告しています。ヒト関節液の研究〔8〕
これは人の関節内の病態と関連分子を結びつける資料ですが、比較相手も関節の病態を持つ人です。心理的ストレスが分子の増加を起こしたかを検証した研究ではなく、関節液の測定だけで、どの細胞にどのような細胞死が起きたかまでは判断できません。
唾液を使った研究もあります。森悠衣先生らは2005年、健常者19人と顎関節症の患者53人に暗算による負荷を与え、唾液中のクロモグラニンAという物質の変化を比較しました。〔9〕
この研究では、負荷後30分の値を比較の基準にしています。顎関節症の患者群では、その値より負荷直前や負荷中5分の値が高かったものの、時間に伴う変化の仕方が両群で異なるかを調べた交互作用は、統計学的に有意ではありませんでした。
ここでも、「片方の群内では差があり、もう片方では差がなかった」ことを、両群の反応差の証明と取り違えないことが大切です。年齢や男女構成にも違いがあり、この結果から顎関節症の患者のストレス反応が一律に強いとまとめるのは慎重であるべきです。唾液のクロモグラニンAから顎関節内のNLRP3活性や軟骨損傷を判定できると示したものでもありません。
人の心理状態と発症、人の関節液に含まれる分子、マウスへの遺伝子介入。それぞれが異なる問いに答えています。これらを一つの因果経路としてつなぐには、さらに検証が必要です。
原著を読んで、留保しておきたい点
私は今回の遺伝子介入の結果を評価しています。その上で、結論をどこまで受け取るかについて、いくつか確認しておきたい点があります。
まず、パイロトーシスに関する評価の中心は、特定のタンパク質を染めて調べる免疫染色と、遺伝子の働きの目安となる発現量の測定です。ガスダーミンDの切断、カスパーゼ1の酵素活性、細胞膜の透過性や細胞死の変化を直接測定することとは異なります。
NLRP3への介入で損傷が軽減した結果は、その関与を支持します。ただ、パイロトーシスの実行過程まで確かめるには、活性化した分子の状態や、細胞の機能的な変化を示すデータも知りたいところです。
図版にも確認上の問題がありました。私が精読した早期公開版のPDFでは、図3に図2と同じ画像が掲載され、図3の説明文と対応していませんでした。そのため、該当する分子評価を、その図の画像から独立して確認できませんでした。この指摘は確認した版に限ったもので、原因や最新版での修正状況は未確認です。
標本数にも留意が必要です。解析に使った標本数は、多くの組織評価で3、遺伝子発現の評価で4と記載され、骨や行動を含め、評価項目によって数が異なります。対象は若い雄マウスであり、結果の再現性とともに、年齢や性別による違いも今後の検討事項です。
また、測定法によって結果を読み分ける必要があります。例えばⅡ型コラーゲンについて、染色所見と遺伝子発現は同じ情報ではありません。原著の図では、Ⅱ型コラーゲンに関わる遺伝子の発現量に「有意差なし」の表示があり、すべての指標で一様に低下したとまとめるのは不正確です。
欠損を誘導した投与条件や時系列、実験後に除外された動物の実数など、追試や評価のために記載を明確にしてほしい点も残ります。記載から確認できないことと、その手順が実施されなかったことは区別します。〔1〕
私の受け止めは、「NLRP3への介入で損傷が軽減した結果は注目に値する。細胞死の実行過程と実験条件の詳細については、さらに確かめたい」というものです。研究の意義と、残された確認事項は、両方を伝える必要があると考えています。
NLRP3を抑える薬は、治療につながるのでしょうか
分子への介入で組織の損傷が軽くなると分かれば、次に薬への応用を考えたくなります。
顎関節の炎症モデルでは、NLRP3阻害薬MCC950を用いた研究が報告されています。また、レサトルビドを用いた関連研究もありますが、こちらが標的とするのはTLR4という別の受容体であり、直接NLRP3を阻害する薬と同一には扱えません。MCC950の研究〔10〕、レサトルビドの研究〔11〕
これらには、炎症を起こす前から薬を投与した実験が含まれます。発症前に変化を抑えることと、すでに成立した疾患を治療することでは、検証している内容が異なります。今回のストレス負荷とは異なる炎症モデルである点も踏まえる必要があります。
人を対象とした研究では、NLRP3阻害薬DFV890による膝の変形性関節症の臨床試験も実施されています。ただし、試験が存在すること自体は有効性の証明ではなく、顎関節への効果を調べた試験でもありません。DFV890の試験登録〔12〕
患者さんへの治療につなげるには、どの病態に、いつ、どのように投与するか、安全性はどうか、痛みや機能が改善するかを確かめる必要があります。今回の研究は、その検討を進める根拠の一つとして位置づけられます。
同じ理由で、ストレスへの対応や就寝時のマウスピースによって軟骨が再生する、と説明する根拠にもなりません。症状を軽くすることと、組織の再生を実証することは、それぞれ評価する必要があります。
いま顎がつらい人には、何を確かめるか
研究の話から診療に戻ると、出発点は、どこが、いつ、どのような動作で痛むのかを確認することです。
耳の前の顎関節付近なのか、頬やこめかみの筋肉なのか。口を開ける時、噛む時、何もしていない時で違いがあるのか。開けにくさや引っかかりはあるのか。睡眠や生活に変化があるのか。
こうした情報を、診察所見と合わせて考えます。耳の前を触ったり、顎の動きを確かめたりする診察については、下顎頭の動きと「いつもの痛み」を確認する理由で説明しています。
生活や心理的な負担を尋ねることも、症状を理解するための情報収集です。その負担があることを理由に痛みを軽く扱ったり、本人の努力不足にしたりすることは適切ではありません。身体の所見と、日々の困りごとの両方を確認します。
2023年の診療ガイドラインは、3か月以上続く顎関節症に伴う慢性の痛みを対象に、症状や自宅での対処についての説明、専門家の指導下で行う顎や姿勢の運動、痛みへの考え方や対処を支える認知行動療法などを推奨しています。これは対象となる患者さんの痛みや機能を改善するための推奨であり、急性症状すべてに一律に適用するものでも、軟骨再生を実証したものでもありません。顎関節症に伴う慢性の痛みの診療ガイドライン〔13〕
一方、痛みや口の開けにくさを伴わず、「カクッ」という音が鳴るだけであれば、通常、治療は必要ありません。米国国立歯科・頭蓋顔面研究所の患者向け解説〔14〕
痛みが続く、口が開きにくい、食事に支障がある場合は、原因を自分で一つに決めず、歯科で相談してください。症状によっては画像検査や専門的な評価が必要になりますが、この研究を知ったという理由だけで、全員に検査や治療が必要になるわけではありません。
顎関節の細胞から、ストレスとの関係を考える
今回の研究は、ストレスと顎の不調との関係を、関節の細胞や炎症に関わる分子から調べたものです。顎と膝を比較し、さらにNlrp3への介入で組織損傷が軽減するかを検討した点に、私は意義を感じます。
次に知りたいのは、どのような身体の変化がNLRP3の反応につながったのか、顎と膝の所見が分かれた理由は何か、組織の変化が痛みとどう結びつくのか、そして人でも同じ関係が成り立つのか、ということです。
「ストレスがあるから顎の軟骨が傷んでいる」とは、今の段階では判断できません。一方で、顎の不調を理解するために、関節や筋肉と、睡眠や生活上の負担を合わせて考える姿勢は大切です。
基礎研究が示した手がかりを丁寧に読み、患者さんの症状は診察によって確かめる。その積み重ねの先に、よりよい説明や治療があると考えています。
※本稿は、2026年9月22日までに確認した原著、補足資料、関連文献に基づいて作成しています。中心となる原著の図版に関する記述は、精読した早期公開版のPDFを対象としています。
参考文献・参照資料
本文の〔番号〕と対応しています。学会抄録、原著論文、総説、診断基準・診療ガイドライン、試験登録、患者向け公式解説は、資料の性質を区別して使用しています。
- Zhai Y, Zhang J, Song Y, et al. NLRP3 inflammasome activation drives psychological stress-induced TMJOA through chondrocyte pyroptosis. Cell & Bioscience. 2026. Article in Press. DOI: 10.1186/s13578-026-01648-2. 原著および同論文の補足資料を参照。
- Schiffman E, Ohrbach R, Truelove E, et al. Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorders (DC/TMD) for Clinical and Research Applications: Recommendations of the International RDC/TMD Consortium Network and Orofacial Pain Special Interest Group. Journal of Oral & Facial Pain and Headache. 2014;28(1):6–27. DOI: 10.11607/jop.1151. 診断基準。
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- National Institute of Dental and Craniofacial Research. TMD (Temporomandibular Disorders). 患者向け公式解説。2026年9月22日参照。
